一克帝國英雄傳2承接一克帝國英雄傳漫畫劇情，是第一部的正統續作，一克帝國一統十四州后，來自四方的威脅仍未解除，大正皇王思北一聲令下開啟了十四州外異域地區的東伐西討、南征北戰，以及探秘發現未知區域及其他國度的奇幻旅程（根據小說一克帝國異域志內容改編而成）。

三千位面管理者女主神綾清玄意外死亡，為了尋回生命和記憶，必須不斷穿越位面，攻略位面中的反派男主，阻止其黑化。為了把小黑蓮男主染回小白蓮，女主神用她的實際行動告訴圍繞在男主身邊的妖艷賤貨們：無論哪個世界，你爸爸還是你爸爸！

所羅門之王用來與魔界進行交易的魔界金幣送落到世界各地，貪婪的人們用金幣換取了各種具有五花八門功能的魔界道具肆意妄為，世界因此變得混亂不堪。有一天，突然出現了收集這些金幣的二人組。在魔界號稱最強的魔人福克？巴爾賽巴布，被天真善良的人類少女艾米麗召喚到人間界，并強制簽訂了服從契約，為了早日回到魔界成為王，福克斯不得不協助艾米麗將所有金幣送回魔界。立場完全不同的兩人，為了各自的目的，一起踏上了旅途。

明末，人們迷信修仙煉丹拒絕求醫，中醫式微。少年醫者李子明機緣巧合之下從一本破舊的《本草綱目》中召喚出藥靈——冬葵仙子。她懇請世間唯一能和曾經的李時珍一樣與藥靈對話的李子明幫助藥靈們收集因事故四散的《本草綱目》殘頁，拯救草藥精靈們的世界，同時將《本草綱目》中記載的資料流傳下來，將中醫發揚光大。李子明醫者仁心，不忍拒絕，從此踏上旅程。在一系列遭遇和邂逅中不斷成長，收集殘頁的同時也與藥靈們結下深厚羈絆。