一克帝國英雄傳2承接一克帝國英雄傳漫畫劇情，是第一部的正統續作，一克帝國一統十四州后，來自四方的威脅仍未解除，大正皇王思北一聲令下開啟了十四州外異域地區的東伐西討、南征北戰，以及探秘發現未知區域及其他國度的奇幻旅程（根據小說一克帝國異域志內容改編而成）。

為了省錢，白予寧搬進兇宅，從此鬼影、淤青、鬼壓床輪番上陣。更離譜的是，爬上她床的那只鬼，竟是她死去多年的竹馬玩伴何安。何安失憶后一直渾渾噩噩地跟著她，直到她喊出他的名字，塵封的記憶才裂開一道縫——童年里，她是唯一對他好的人。白予寧念及舊情，決定幫何安找回記憶、送他投胎。兇宅里最特別的“同居”開始了。

末日里的綠衣少年和蘿莉的傳奇故事核戰過后，殺戮開始蔓延到整個世界。人間秩序完全瓦解，弱肉強食成為第一原則。在無序、狂暴的荒野上，人人都在掙扎求生。一個出身不明、單眼失明的繃帶少年——蘇，努力養育著從街上救來的小女孩。兩人相依為命，卻遭遇了意外。

原本中醫系畢業的張機，因為中醫不容樂觀的就業情勢，于是打算轉行“更有前途”的西醫。然而某天他回家后，發現家中多了位不速之客——醫仙【岐伯】。岐伯以“因為你是張機（張仲景）”為理由，將“重振中醫”交給了張機。 為了讓張機可以勝任“重振中醫”的重任，岐伯遣藥靈親自教導張機中藥的配伍使用，并將一本可以與藥靈訂立契約的《玉函本草集》交由張機，同時讓人參【任弦】作為張機的幫助與監督者。