一克帝國英雄傳2承接一克帝國英雄傳漫畫劇情，是第一部的正統續作，一克帝國一統十四州后，來自四方的威脅仍未解除，大正皇王思北一聲令下開啟了十四州外異域地區的東伐西討、南征北戰，以及探秘發現未知區域及其他國度的奇幻旅程（根據小說一克帝國異域志內容改編而成）。

在孤兒院長大的痞子華一龍在一次斗毆中右眼重傷，接受了眼角膜移植手術后意外獲得了透視眼的特異功能，借此順利考入全國頂尖的北方醫科大學“臨床醫學特殊培訓班”（精英天才班），與宿舍四兄弟在醫學院一同成長的騷鬧熱血故事。在醫大生活中，各種重口味醫學課程、學霸與學渣互相比拼、魔鬼教授與調皮學生斗智斗勇，讓華一龍不斷的成長。

魔女小說家塞壬娜因為熬夜肝稿，命不久矣。死之前她特地為自己量身定制了一本小說，打算穿進書中繼續美妙的人生。但是——癡情完美的王子變成了變態；忠心護主的騎士變成了厭女；寵妹狂魔的兄長變成了反派的無腦舔狗；她從完美女主跌落為惡毒女配！為了活下去，塞壬娜不得不和最討厭的魔王大人結婚，不，結盟！

傳說中的“死者之書”消失千年后再度現世，各國高層蠢蠢欲動，暗中發起了爭奪之戰，而剛從監獄里完成任務出來的吉薩，本想拿著傭金先休息幾個月，卻因意外和考古界泰斗的孫女巫晴晴卷入了這場巨大的危機當中，可吉薩的體內，卻封印著其中一部分“死者之書”的力量！