這個世界上有著許多從遠古流傳下來的“裂縫”，這些裂縫是人界與靈界之間的通道。普通的人類并不具備看到或通過裂縫的能力，但裂縫那邊的精靈可以。 于是在幾百年前，為了保持兩界平衡，人界出現了一個叫裂縫管理者的家族，他們的任務就是封印裂縫、驅逐精靈。

明末，人們迷信修仙煉丹拒絕求醫，中醫式微。少年醫者李子明機緣巧合之下從一本破舊的《本草綱目》中召喚出藥靈——冬葵仙子。她懇請世間唯一能和曾經的李時珍一樣與藥靈對話的李子明幫助藥靈們收集因事故四散的《本草綱目》殘頁，拯救草藥精靈們的世界，同時將《本草綱目》中記載的資料流傳下來，將中醫發揚光大。李子明醫者仁心，不忍拒絕，從此踏上旅程。在一系列遭遇和邂逅中不斷成長，收集殘頁的同時也與藥靈們結下深厚羈絆。

小學老師安傾時隔九年與初戀對象易言城再次相遇。當年因為一次滑雪的意外，易言城成為了間接害死自己姐姐安妮的兇手，安傾雖然只身離開這座城市，但依然沒有放下對他的感情。重遇時他已是成功的上市公司總裁，兩人間如同往日般的默契再加上自己的學生趙奇奇的有意撮合之下，他們很快又再次走到了一起。然而阻擋在安傾戀愛之路上的還有很多阻礙，未婚妻葉小姐，家人的不接受，如同巨石一般壓在她的心頭，一次又一次的擾亂她的生活。

一克帝國英雄傳2承接一克帝國英雄傳漫畫劇情，是第一部的正統續作，一克帝國一統十四州后，來自四方的威脅仍未解除，大正皇王思北一聲令下開啟了十四州外異域地區的東伐西討、南征北戰，以及探秘發現未知區域及其他國度的奇幻旅程（根據小說一克帝國異域志內容改編而成）。