一克帝國英雄傳2承接一克帝國英雄傳漫畫劇情，是第一部的正統續作，一克帝國一統十四州后，來自四方的威脅仍未解除，大正皇王思北一聲令下開啟了十四州外異域地區的東伐西討、南征北戰，以及探秘發現未知區域及其他國度的奇幻旅程（根據小說一克帝國異域志內容改編而成）。

傳說中的“死者之書”消失千年后再度現世，各國高層蠢蠢欲動，暗中發起了爭奪之戰，而剛從監獄里完成任務出來的吉薩，本想拿著傭金先休息幾個月，卻因意外和考古界泰斗的孫女巫晴晴卷入了這場巨大的危機當中，可吉薩的體內，卻封印著其中一部分“死者之書”的力量！

李洛，南風學府相術悟性第一，橫壓同輩。但他卻天生空相，逐漸被同學們甩在身后。當李洛用父母留下的方法解決了空相問題，卻又陷入“五年封侯，否則身死”的逆境。天地間，有萬相。而我李洛，終將成為這萬相之王。

原本中醫系畢業的張機，因為中醫不容樂觀的就業情勢，于是打算轉行“更有前途”的西醫。然而某天他回家后，發現家中多了位不速之客——醫仙【岐伯】。岐伯以“因為你是張機（張仲景）”為理由，將“重振中醫”交給了張機。 為了讓張機可以勝任“重振中醫”的重任，岐伯遣藥靈親自教導張機中藥的配伍使用，并將一本可以與藥靈訂立契約的《玉函本草集》交由張機，同時讓人參【任弦】作為張機的幫助與監督者。