一克帝國英雄傳2承接一克帝國英雄傳漫畫劇情，是第一部的正統續作，一克帝國一統十四州后，來自四方的威脅仍未解除，大正皇王思北一聲令下開啟了十四州外異域地區的東伐西討、南征北戰，以及探秘發現未知區域及其他國度的奇幻旅程（根據小說一克帝國異域志內容改編而成）。

很久以前，妖獸橫行，禍害人間，百姓民不聊生。就在這時，一位仙人出現，他將妖獸引領到一個世外秘境，這個秘境被后人稱之為“山海界”。 數百年過去了，某一天仙人設下的結界受到破壞，部分靈獸出逃人間，為了將靈獸尋回，現任守界者靈發仙人來到人類的世界。然而此時此刻，孟然和同學正因為誤闖后山而遇到傳說中的兇獸窮奇……

屌絲大學生林天，過著每天吃白水泡飯的貧窮生活。 在一次幫助被土豪欺負的弱小后，意外獲得了神豪系統，從此過上了被逼花錢的‘痛苦’生活。 此后，他每天都被逼花錢，每天都在為花錢而苦惱。 “唉，還有一個億沒花完，又要受懲罰了，希望這次的懲罰力度輕點！”林天搖頭，一臉郁悶。 “靠，就知道裝逼，花不完拿來給我們啊，我們幫你花！”眾人內心os……

原本中醫系畢業的張機，因為中醫不容樂觀的就業情勢，于是打算轉行“更有前途”的西醫。然而某天他回家后，發現家中多了位不速之客——醫仙【岐伯】。岐伯以“因為你是張機（張仲景）”為理由，將“重振中醫”交給了張機。 為了讓張機可以勝任“重振中醫”的重任，岐伯遣藥靈親自教導張機中藥的配伍使用，并將一本可以與藥靈訂立契約的《玉函本草集》交由張機，同時讓人參【任弦】作為張機的幫助與監督者。